2023-11-30 10:00:00
多(duō)发性骨髓瘤（MM）是一种好发于中老年人的血液系统恶性肿瘤，以骨髓克隆性浆细胞异常增殖，血液或尿液单克隆蛋白增加以及相关器官损伤為(wèi)特征，其起病隐匿，症状表现复杂且无特异性，多(duō)数预后较差，临床对于此病仍缺乏有(yǒu)效的治疗手段。有(yǒu)研究报道，2006-2016年中國(guó)的 MM 发病率显著增加[1]，意味着我们在MM的诊断及治疗上面临着愈发严峻的考验。
目前研究认為(wèi)白介素（IL-6）是恶性骨髓瘤细胞增殖的关键因子，其参与骨髓瘤的生存与发展，临床上也通常检测IL-6用(yòng)于MM的治疗监测，让我们来好好认识一下今天的主角——IL-6。
IL-6与多(duō)发性骨髓瘤
IL-6是一种多(duō)效性炎性因子，是由活化的免疫和基质细胞分(fēn)泌的一种小(xiǎo)分(fēn)子蛋白质。IL-6 参与MM多(duō)种发病机制，可(kě)通过 MM 细胞中的Ras/Raf/MAPK 和 PI3K/AKT 途径促进MM细胞增殖并抑制凋亡，通过 JAK2/STAT3 轴诱导破骨细胞生成等[2-3]。
IL-6在MM细胞中的信号通路
IL-6作為(wèi)骨髓瘤细胞最关键的增生和存活因子，那么临床治疗MM患者中IL-6的变化自然与病情发展和预后评估息息相关，接下来我们盘点一下IL-6具體(tǐ)的治疗监测意义。
IL-6的监测意义
肿瘤DS分(fēn)期
多(duō)发性骨髓瘤的分(fēn)期主要有(yǒu)两个，一个是DS分(fēn)期，一个是ISS分(fēn)期。Durie-Salmon分(fēn)期主要反映肿瘤负荷与临床进程。MM的治疗和疾病的分(fēn)期与分(fēn)型密切相关，临床根据疾病不同的分(fēn)期，从而评估患者的疾病状态，為(wèi)患者提供个體(tǐ)化的治疗方案。研究表明随着MM患者肿瘤分(fēn)期的升高，患者血清中 IL-6 的水平亦显著升高[4]，与侯一立等[5]研究结果一致，根据IL-6水平可(kě)以评估患者的DS分(fēn)期，為(wèi)临床更好地辅助诊断。
早期预测 AKI
MM肾功能(néng)损伤较為(wèi)常见，急性肾损伤（AKI）的发生给患者及家属带来严重的经济负担，影响患者预后，导致MM患者出现 AKI 的主要原因是异常分(fēn)泌的蛋白阻塞肾小(xiǎo)管，导致急性肾小(xiǎo)管坏死。并不是所有(yǒu)患者均出现AKI，但是不少患者以 AKI 起病[6-8]。AKI 的发生导致MM病情预后差，早期预测 AKI，给予积极干预措施，有(yǒu)可(kě)能(néng)有(yǒu)助于阻止 AKI 的发生。在一项多(duō)发性骨髓瘤患者急性肾功能(néng)衰竭的危险因素的 Logistics 回归分(fēn)析中，表明IL-6是患者出现 AKI 的独立风险因素[9]，与患者的肾功能(néng)损伤密切相关。
监测CAR-T治疗的CRS风险
靶向BCMA的CAR-T是近年来多(duō)发性骨髓瘤的治疗热点之一，这种新(xīn)型的治疗手段改变了既往依靠化疗药物(wù)和自體(tǐ)移植这一系列的治疗路径，為(wèi)众多(duō)肿瘤患者带来了新(xīn)的希望，尤其是血液肿瘤患者，部分(fēn)患者甚至有(yǒu)完全痊愈的可(kě)能(néng)，但是CAR-T治疗也存在一定挑战，其中最常见的毒副作用(yòng)就是细胞因子释放综合征（CRS），在《流式细胞术在嵌合抗原受體(tǐ)-T细胞免疫治疗相关检验中的应用(yòng)专家共识》[10]中也建议：CAR-T细胞免疫治疗后进行IL-6检测，对于评价CRS等副作用(yòng)有(yǒu)重要的辅助诊断价值，同时对于预测CAR-T细胞免疫治疗疗效有(yǒu)辅助参考价值。
评估患者的生存期
一项回顾性分(fēn)析骨髓瘤患者的生存时间与诊断时血清IL-6水平的关系，表明初始IL-6水平高的骨髓瘤患者生存时间明显缩短，在诊断时IL-6水平低于7pg/mL的患者和IL-6水平高于或等于7pg/mL的患者的生存时间差异非常显著。前者的50%生存率為(wèi)53.7个月，而后者高IL-6水平患者的50%生存率仅為(wèi)2.7个月[11]。
评估骨损情况
骨质破坏是MM的最常见的并发症之一,大约 1/3~2/3 的MM患者在诊断时就存在骨质的破坏,80%的患者有(yǒu)影像學(xué)的异常，严重地影响MM患者的生存时间和生活质量。骨质破坏的共同特点主要是涉及到骨吸收与骨形成细胞生物(wù)學(xué)过程的偶联(coupling)出现缺陷，成骨细胞与破骨细胞活性之间平衡失调所导致的。IL-6 可(kě)活化破骨细胞，引起溶骨性骨质破坏，有(yǒu)研究认為(wèi)细胞因子的异常是MM患者骨质破坏的主要原因，其中IL-6的水平与MM骨损程度密切相关，随着骨损程度的加深，IL-6水平有(yǒu)升高的趋势[12]。
感染诊断与严重程度评估
MM患者由于恶性浆细胞侵犯骨髓，导致正常的骨髓细胞不能(néng)进行分(fēn)化、发育、成熟，所以患者的细胞及體(tǐ)液免疫功能(néng)低下，大部分(fēn)新(xīn)诊断MM患者会在有(yǒu)效治疗获益之前过早死亡，主要原因就是感染并发症，同时化疗是MM患者的主要治疗手段，受化疗影响，尤其是激素的应用(yòng)，患者的免疫功能(néng)明显降低，机體(tǐ)黏膜可(kě)能(néng)出现损伤，影响免疫屏障作用(yòng)，為(wèi)病原菌的入侵创造了条件，使患者极易发生感染[13]。通过监测IL-6水平可(kě)以预测患者是否存在感染及评估严重程度[14]。
IL-6 表达水平随感染严重程度加重而升高(P<0.05)
IL-6在 MM 患者化疗后合并肺部感染具有(yǒu)较高的预测价值
MM患者IL-6检测质量控制
IL-6是小(xiǎo)分(fēn)子多(duō)肽，分(fēn)子量為(wèi)19-28kDa，通常情况下以单體(tǐ)的形式存在。在正常情况下，IL-6在體(tǐ)内的含量微乎其微，所以一般采用(yòng)灵敏度与特异性较高的化學(xué)发光法进行检测。MM患者由于恶性浆细胞过度增生，导致患者體(tǐ)内产生大量的单克隆免疫球蛋白（M蛋白），从而使血液呈现高凝、高黏状态，在采集样本进行检测时，当血清状态异常（胶冻状），一般需要改变常规处理(lǐ)方法后才能(néng)分(fēn)离出血清，如以4000r/min，15min 离心获得血清，但是為(wèi)了避免血清无法顺利分(fēn)离而需二次采血，导致错过关键时间点，从而造成医、患、护、检 4 方的困扰，比较建议采用(yòng)肝素锂抗凝管、EDTA-K抗凝管為(wèi)IL-6检测的最佳采血管，以获得更准确的检测结果，辅助临床诊断[15]。PANICKER[16]等认為(wèi)抗凝物(wù)质肝素锂中含有(yǒu)的内毒素可(kě)以诱导某些细胞因子的合成，且此过程呈时间依赖性，标本久置可(kě)能(néng)导致IL-6检测结果升高，但是相关的临床研究还比较少，目前还有(yǒu)待商(shāng)榷。
國(guó)赛IL-6、多(duō)发性骨髓瘤游离轻链检测方案
國(guó)赛IL-6检测方案目前拥有(yǒu)单人份POCT与全自动高通量化學(xué)发光平台，全面满足不同层级的临床终端客户需求，单人份试剂条无开瓶有(yǒu)效期限制，有(yǒu)效避免试剂浪费，且可(kě)以杜绝交叉污染，支持全血、血清和血浆样本，适用(yòng)于等级医院门急诊及基层医院，同时最少仅需35uL样本量即可(kě)完成检测，更适合新(xīn)生儿、儿童等采血困难患者使用(yòng)。全自动化學(xué)发光免疫测定仪ELLUME-A可(kě)实现高通量200T/H检测速度，線(xiàn)性范围宽、重复性好、检测结果与进口品牌一致性高，适用(yòng)于大型医院的高通量应用(yòng)场景，全方位提升实验室的检验质量和工作效率。
另外，國(guó)赛在特定蛋白检测平台推出的游离轻链检测是目前國(guó)产唯一的免疫散射比浊法产品。目前國(guó)际骨髓瘤工作组 （IMWG）、中國(guó)MM指南、中國(guó)淀粉样变性诊断和治疗指南等均推荐血清游离轻链（sFLC）检测用(yòng)于多(duō)发性骨髓瘤的诊断、治疗监测及预后评估等。國(guó)赛sFLC +IL-6為(wèi)多(duō)发性骨髓瘤检测提供更丰富的解决方案。
【参考文(wén)献】
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